1372年——1388年 明军收复川藏、云贵、东北。
1372年，明太祖得知王保保和北元皇帝爱猷识理达腊在蒙古的和林会合。两人摒弃前嫌，收罗收罗残兵败将，又拼凑出一支十万大军，打算重整旗鼓东山再起。得知这一情况，朱元璋再次派兵北伐，希望最后一战完美收官，将远逃以及仍然盘踞东北的元朝残余势力彻底铲除，不让他们有死灰复燃的机会，实现长城内永久的和平。
明将徐达、李文忠、冯胜各率五万兵马三路出发。
徐达从山西出雁门关进入蒙古，一出门就撞见一股元军。这股元军一触即溃逃往草原深处。徐达紧追不舍，希望跟踪败兵找到王保保。
这股元军果然把明军带到王保保那里。不过徐达不知道这是王保保设下的圈套，故意诈败把明军引入王保保的伏击圈。以逸待劳的王保保向人疲马乏的明军发起突击。明军大败，“死者万余人”。也有说法是死了数万人。徐达率军突围且战且走退回国内。
这是百胜将军徐达一生中唯一的一次败仗。
李文忠从居庸关出发杀至应昌，一路无话。从应昌往和林打时遭遇北元军队的阻击，李文和击败元军，留下部分军队看管辎重，率领骑兵，轻装急进，追赶元军。途中不断遭到元军的反扑，李文和越往前打越困难，到后来实在打不动了。鉴于部队伤亡太大，李文忠想先撤回去与大部队会合，谁承想在回军的路上迷路了。明军在沙漠里像无头苍蝇一般瞎转悠。因为没有水喝，不少士卒被活活渴死。李文忠脱险后无心再战，也无力再战，撤兵回国。
冯胜的西路军倒是取得了大胜，从兰州出发北上，连战连胜，一直打到瓜沙洲（甘肃敦煌安西县），收复了甘肃全境。得知其他两路败退而回，冯胜不敢孤军深入，见好就收，收兵回国。
总之，明军这次北伐并没有取得预期战果，说大败而回也不为过。
明军最能打的战将败在王保保手下，给了王保保信心。
当时北元控制着蒙古、东北、云南等地。高丽、吐蕃、西域等国仍尊北元为宗主国，听从北元号令。北元还有跟明朝一搏高下的实力。
北元组织王保保和东北王纳哈出两面夹击明朝，企图夺回大都，重返中原。
王保保实力最强，是北元反攻的主力。
1373年，王保保倾军南下。
元军进犯雁门被明军击退，再犯大同又被明军击退。徐达坐镇西部边境，让来犯之敌无机可乘。如果不是明太祖有令“来则御之，去则勿追”，徐达一定会穷追猛打除恶务尽。
东北的纳哈出也多次出兵进攻辽东，同样被明军击退。
王保保数度进犯都被徐达击退。手下的将领不想再打，偷偷向明朝求和。王保保忧惧成疾郁郁而终。
王保保死后，北元再也无力跟明朝抗衡，虽然时不时偷袭一把不过是偷鸡摸狗而已，对明朝政权已构不成威胁。
主要威胁被除掉，朱元璋腾出手来开始清剿后方的元朝残余势力。
1377年，朱元璋派兵西征蕃部川藏。
当年盛极一时的吐蕃王朝崩溃后，青藏高原出现诸多大大小小的割据政权。吐蕃不再是一个统一国家，因而被称为吐蕃诸部。吐蕃诸部混战四百年。蒙古人打进青藏高原后，吐蕃诸部无力抵挡便通过议和臣服了蒙古人。
藏传佛教萨迦派教主八思巴替蒙古人创造了蒙古文，深受忽必烈赏识，被封为法王、帝师，进而成为藏传佛教的总教主。依靠宗教的影响力，吐蕃诸部在形式上统一起来。萨迦派成为吐蕃诸部的执政党，掌握吐蕃诸部的政教大权。后来萨迦派势力渐衰，沦为在野党。新崛起的教派噶举派成为新一届执政党。
元朝崩溃后，萨迦派教主亲自去南京朝拜朱元璋表示归顺，交出元朝的印信，接受明朝的册封。朱元璋封他为国师，享受四品官待遇。后来明朝发现噶举派掌握着西藏大部分地区的政权，于是封噶举派教主为法王，代管西藏。
当时还有一个新创立的教派，格鲁派。创始人叫宗喀巴。他的两大传承弟子后来被称做达赖和班禅。清朝以后，格鲁派成为西藏的主流教派。
西藏外围的吐蕃诸部不肯臣服明朝。生活在甘肃、青海一带的川藏部劫杀明朝派往西藏的使者，隔绝明朝跟西藏的联系。
朱元璋被邓愈、沐英两位将军率军讨伐川藏部。明军没费什么力气就打到青藏新疆交界的昆仑山，征服了整个青海。
明军留兵守住要害之地，班师回朝。
现在明朝只剩下云贵、东北地区还没有收复，仍在蒙古人手里。这些地方地处偏远，很少有汉人定居。明太祖把这些地方看做可有可无。他不想用兵，派人出使云贵、东北，希望说服他们臣服明朝。
没想到明太祖多次派人前往云南劝降，使者都被云南王把匝剌瓦尔密杀害。明太祖被激怒，派军讨伐云南。
1381年，傅友德、蓝玉、沐英几位将军率领30万大军南征云贵地区。
明太祖亲自制定作战计划，安排一支部队作为奇兵先期出发，进攻乌撒（贵州毕节威宁县），吸引敌人的注意力和兵力，然后让主力部队趁虚而入直取曲靖、昆明。
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